异黄酮类化合物是一类以3-苯基苯并吡喃酮为母体的多羟基酚类，是一种芳香族含氧杂环化合物，为黄酮类化合物中重要的一类。大量研究表明，异黄酮类化合物具有多种生理活性，例如抗菌、抗炎、抗癌、抗氧化、治疗心血管疾病、治疗骨质疏松及缓解女性更年期症状等。异黄酮化合物因其广泛的生物活性和独特的结构特点得到了学术界和工业的重视。

    异黄酮类化合物主要通过两种方法得到，一种是传统的精制提取法，另一种是化学合成方法。化学合成方法是一种很好的制备异黄酮的方法，较传统的提取法它有很多优点，比如成本低、产率高、工艺简单、纯度高等。综合来看，其合成方法主要有：苯基苄基酮途径、重排途径、微波法、偶联反应法等方法。

    1苯基苄基酮途径

    苯基苄基酮途径是指，通过(取代)苯乙酸(或者苯乙腈)的酰化反应生成中间体2-羟基苯基苄基酮，即俗称的脱氧安息香，再通过增碳和关环反应得到异黄酮。

    1.1苯基苄基酮的合成

    苯基苄基酮途径的关键是制备中间体羟基脱氧安息香，按照反应类型不同可分为以下几种：

    1.1.1Friedel-Crafts酰基化反应

    1.1.1.1AlCl₃催化

    该方法利用经典的Friedel-Crafts反应，由间苯二酚(或间苯三酚)与苯乙酸(或者苯乙腈)类物质经该酰基化反应生成(式1)。

    1.1.1.270%HClO₄催化

    用少量70% HClO₄催化间苯二酚(或邻苯三酚)与苯乙酸反应，以30%-70%的收率得到脱氧安息香产物。

    1.1.1.3BF3.Et20催化

    邵国贤等用BF₃·Et₂O作为催化剂和溶剂，采用间苯二酚、邻苯三酚与对位取代的苯乙酸反应合成出2,4,4'-三羟基和2,3,4,4-四羟基脱氧安息香。较以往的方法，该方法无需对酚羟基保护和脱保护，是制备一些脱氧安息香最常用的方法。

    1.1.2Rignard反应

    1957年，Huang报道了由格氏试剂与苯乙酮反应得中间体，再在加热条件下重排得脱氧安息香的方法。

    1.1.3Wittig反应

    1960年，Arthur用wittig试剂与苯腈反应再水解，高产率制得脱氧安息香。1967年，Barnhardt等又提出用腈与膦内盐反应得到脱氧安息香。

    1.1.4亲核取代反应

    以上方法只能得到不对称脱氧安息香，若合成对称的脱氧安息香还需要探寻新的方法。Dyket发现了一种新的能合成不对称脱氧安息香的方法(式2)。

    1.1.5Hoesch反应

    利用Heosch反应可制备2,4,6-三羟基脱氧安息香(式3)。

    由于反应中间体可不经分离直接进行下一步反应，因此，缩短了反应时间，且简化了工艺，大幅度提高了产率。而且BF₃(C₂H₅)₂O可以回收重复利用，节约了成本，所以此反应具有较大的应用价值。

    1.1.6Fnes重排反应

    此方法是利用苯乙酰氯与酚盐酰化生成酯，再在BF₃·Et₂O催化下经Fries重排反应得到脱氧安息香衍生物，再环合制得异黄酮。

    1.2由脱氧安息香环合制备异黄酮

    由脱氧安息香经增碳和关环反应合成异黄酮，其总反应通式如下(式4)：

    脱氧安息香环合的方法主要有如下几种：

    (1)在BF₃·Et₂O催化及DMF-MeSO₂Cl甲醛化条件下，脱氧安息香直接环合生成异黄酮。

    (2)A.Pelter等用N,N-二甲胺基二甲烷既作甲醛化试剂又作碱性催化剂，合成了相应的异黄酮。该方法收率高，适用于大量制备。

    (3)Chandra等用三嗪与脱氧安息香在BF₃·Et₂O催化下，于冰醋酸中合成异黄酮。此法高效、温和，产率高，可达90%。但由于需要用柱层析技术分离纯化产物，且原料成本较高，该方法不适宜大规模生产。

    (4)在碱性催化剂条件下，脱氧安息香高活性的亚甲基可与带适当正电性的氯代试剂发生加成反应，产物与2位羟基分子内缩合，构成吡喃环。

    (5)POCl₃催化体系，谢剑华等用DMF为溶剂、POCl₂为催化剂通过环合反应合成异黄酮。该方法尤其适用于直接制备多羟基异黄酮。

    (6)吗啉催化体系，吗啉催化下,2,4-二羟基-6-甲基脱氧安息香与原甲酸三乙酯经环合生成5-甲基-7-羟基异黄酮；美国专利将该反应改在DMF溶剂中进行，以吗啉为催化剂，高产率得到目标产物异黄酮。

    (7)Wahala等提出丁“一锅法”合成多羟基异黄酮，此方法经济、温和，产率高，为大规模工业化生产创造了条件。

    (8)Krishnamurty等用N-甲醛基咪唑与脱氧安息香反应制得了异黄酮，该方法无需对羟基保护和脱保护，是一种比较简便合成异黄酮的方法。

    2重排途径

    2.1查尔酮重排途径

    该方法是先合成查尔酮，再经过查尔酮的环氧化，最后在酸性条件下重排得到黄酮化合物。

    W.D.Ormand等发现查尔酮在适当条件下，重排为脱氧安息香化合物，并最终生成异黄酮类化合物。

    由羟醛缩合反应制备查尔酮中间体的经典反应，主要有以下几种方法：

    (1)碱溶液法，即在含氢氧化钾等碱性物质的醇溶液或水溶液中反应；

    (2)熔融法，即在呱啶或加有少量哌啶的吡啶中熔融而反应。

    查尔酮关环反应是合成黄酮类化合物的关键步骤，最常用的氧化体系是SeO₂/Me₂CH₂CH₃-CH₃OH。Manfred发现在HC(OMe₃)/TTN₃H₂O体系中，查尔酮重排后可高收率环合得到相应的异黄酮化合物。Selozaki研究发现，在T1(NO₃)(简称TTN)/70%HClO₄和TTN/MeOH体系中，在H⁺/MeOH条件下，查尔酮经重排、环合可得异黄酮。查尔酮芳环上为2-羟基时，在苄基保护后，乙酸铊(Ⅲ)存在下可生成相应的异黄酮化合物。LorandFarkas等研究发现查尔酮在TTN/71%HClO₄和TTN/MeOH体系中，在H⁺/MeOH存在下可得到异黄酮，若用TTN[硝酸铊(Ⅲ)]，反应在室温条件下几分钟就可以完成。

    2.2黄烷酮重排途径

    SinghoK等分别研究了在TTA/HClO₄，TTN/HClO₄，ITPC/HClO₄体系中黄烷酮重排合成异黄酮，收率70%-96%。该方法合成异黄酮收率较高，但由于原料和试剂不易得，不易实现反应放大。

    3偶联途径

    3.1Suzuki偶联反应途径

    日本的Yokoe等研究了3-碘色原酮与芳基硼酸在Pd(PPh₃)₄催化下反应合成异黄酮，收率较高，但所需的原料和试剂都不易得(式5)。

    3.2Stille偶联反应途径

    David相Rao分别报道了钯催化的Stille有机锡偶联反应、Stille有机铋偶联反应合成异黄酮化合物的新方法。反应条件温和，产率高(式6，式7)。

    4其他途径

    4.1仿生合成

    50年代，有研究人员探讨了生物仿生合成异黄酮，并推测异黄酮来自黄烷酮或黄烷酮的前体物。近年来，已有较多关于模拟生物体进行异黄酮的合成的报道。Om V Singh等报道了黄烷酮在甲基苯磺酸的铊(Ⅲ)盐(TTS)诱导下发生重排得到异黄酮，收率90%-96%。

    4.2微波催化合成

    微波是一种高频电磁波，可促进许多化学反应的发生，且能大幅度提高反应产率，缩短反应时间，已被广泛应用于有机合成，微波催化合成电成为有机合成的一种新方法。1994年，Chang等首次利用微波法合成异黄酮：在中强度微波下，脱氧安息香原料与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在THF溶剂中封管反应几分钟即可。封管是为了防止反应中N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛挥发。该方法时间短，产率高，但由于需要特殊容器，不易放大生产。

    杨俊杰等应用微波技术，以三氟化硼/乙醚催化间苯二酚和取代苯乙酸反应合成四种异黄酮，反应6min内完成，产率60%-72%。

    4.3环内加成

    Cao等利用分子内(2+2)烯酮环加成制备2-位取代的异黄酮(式8)。

    4.4查尔蒙酚烷基化途径

    利用芳香烷基化试剂将查尔蒙芳香烷基化，脱去易离去基团，得到相应异黄酮(式9)。

    4.5Pelter＆Whalley方法

    APelter，J LWhalley等用Hoesch反应制得脱氧安息香后与氮烯反应，选择性甲基化2-位以外的游离羟基，再在吡啶中与脂肪酰氯反应生成对应的酯，环合得2-位取代异黄酮。

    4.6β-丙二酮路线

    该方法是以苯酚和乙酸酐为原料合成乙酸苯酚酯，然后三氯化铝催化其发生Fries重排生成邻羟基苯乙酮。邻羟基苯乙酮与苯甲酰氯反应生成苯甲酸(邻乙酰基)苯酚酯后，在KOH催化下发生Claisen重排生成1-邻羟基苯基-3-苯基-1,3-丙二酮，再在酸性条件下成环合成黄酮。分子内Claisen重排是关键步骤。

    5结论

    以上是对近几十年来异黄酮类化合物合成方法的综述，但异黄酮类化合物的作用机理尚未清楚，希望早日研究出异黄酮类化合物的作用机理，把其独特的保健和治疗作用发挥到极致。